Первая редакция партитуры была закончена в 1866 г. Верди писал «Дона Карлоса» для Парижа и должен был подчиняться жанровым требованиям французской «большой оперы». Премьера состоялась 11 марта 1867 г., и уже к этому моменту относятся первые переделки: часть музыки была сокращена, а в третьем действии был добавлен балет. В дальнейшем композитор многократно переделывал свое произведение. В 1872 г. состоялась премьера «неаполитанской» редакции оперы, в 1886 г. появился последний, «моденский» вариант. Чаще других исполняется четырехактная «миланская» версия, увидевшая свет в 1884 г.

«Дон Карлос» относится к зрелому периоду творчества Верди и знаменует переход от бурного кипения эмоций «Травиаты, «Риголетто» и «Трубадура» к глубокому психологизму поздних сочинений. Основой для либретто послужила одноименная драма Фридриха Шиллера, к творчеству которого Верди не раз обращался и раньше («Жанна д’Арк», «Разбойники», «Луиза Миллер»). Творчество Шиллера, как и Гюго, и Шекспира, было для Верди одним из примеров драматургического мастерства, и в «Доне Карлосе» композитор с максимальной полнотой реализовал свои устремления.